Bases Biológicas

 

Biologia das Plaquetas

 

Prof. Dr. Renato Rossi Jr.

História   

A identificação das plaquetas como uma classe de corpúsculos do sangue foi descrita por Bizzozzero (1882), a importância de plaquetas para a formação do coágulo e do início da hemostasia foi informada primeiro por Eberth e Schimmelbusch (1888). Outro marco importante na  pesquisa das plaquetas foi colocado por Aschoff (1925), que expressou a opinião de que existem  duas chaves para a compreensão de trombogenesis: 

1) Agregação das plaquetas como acontece  em um trombo, só ocorre contanto que o sangue esteja fluindo.

2)Formação de fibrina não é um evento primário em trombose, mas é precedido por mudanças importantes dos elementos  corpusculares do sangue.  

Descrição

Plaquetas são os componentes  corpusculares menores do sangue humano (diâmetro 2-4µm) - o número fisiológico varia de 150.000 a 300.000/mm³ sangue.

A origem de plaquetas é a medula óssea onde megacariócitos - como os resultados de proliferação de uma célula progenitora - liberam plaquetas como o produto final de protrusões de suas  membranas e citoplasma. A forma típica das plaquetas é discóide, em ativação eles sofrem uma mudança de forma a uma forma globular com projeções e pseudópodes.   

Membrana e Receptores 

 A cobertura das plaquetas consiste em uma membrana dupla fosfolipídica típica. Embutido nesta estrutura de líquido é tipos diferentes de glicoproteinas (GP) - os receptores para ativação e interação com outras celas.

GPIb/IX medeia adesão das plaquetas para colágeno e camada  subendothelial

(COL) parar fator de  vonWillebrand  (vWf)

GPIa medeia adesão de plaquetas por ligar a COL.

GPIIb/IIIa serve como o local que liga  moléculas adesivas que possuem um Arg-Gly-Asp-X =RGDX peptide como  por exemplo fibrinogênio,

GPIIb/IIIa mediam  a interação entre plaquetas ou entre plaquetas e células  tumorais.

Citoesqueleto das Plaquetas e Sistema Microtubular (MTS) 

Actina (10-20%) e miosina (15-20%) como as proteínas principais formam uma cadeia tridimensional pelo citoplasma das plaquetas. Uma segunda cadeia bidimensional de fibras de actina menores como um esqueleto da membrana, responsável pela forma discóide da plaqueta ativada. Além disso, um pacote marginal de microtubulos (MTS) apóia o esqueleto da membrana de actina mantendo esta forma de discóide. 

Sistemas de membrana

Perto do MTS, um sistema de membrana, é localizado um sistema tubular denso nomeado , (DTS). O DTS serve como uma piscina para o cálcio no interior da plaqueta e é o compartimento principal de acumulação  e síntese de tromboxano pois  é o local onde o ciclooxigenase  (COX) é localizada. A proximidade para o MTS sugere sua origem como um reticulo endoplasmatico liso, analógico ao reticulo sarcoplasmatico em tecido muscular. Cercando a zona da organella existe  um sistema de membrana com invaginações da membrana da plaqueta. Considerando que este sistema é conectado à superfície da plaqueta, é chamado o sistema  canalicular aberto (OCS) e oferece capacidade adicional  para a membrana durante ativação, quando a relação de superfície-para-volume aumenta. 

 Organelas  

As organelas são distribuídas uniformemente no citoplasma das plaquetas. Mitocondrias servem como fonte de energia, desde que as plaquetas cubram a despesa de energia através de fosforilação oxidativa, semelhante a outras celulas. A maioria das organelas é sem dúvida composta por  grânulos de armazenamento (~40/plaqueta). Alfa-grânulos contêm fibrinogenio, trombospondina, F V, fator von Willebrand, beta-tromboglobulina (ß-TG), fatores plaquetários 4 (PF4), etc. Corpos densos contêm cálcio, serotonina, nucleotides de adenina, etc. As plaquetas  ativadas lançam o seu  conteúdo  e contribuem com as interações diversas com outras plaquetas ou outras celulas.   

Componentes fisiológicos das Plaquetas

  

§ PDGF (Fator de crescimento derivado das Plaquetas)

§ TGF-a & b (Fator de crescimento transformador alfa e beta)  

§ EGF (Fator de crescimento epitelial)  

§ FGF (fator de crescimento de fibroblastos)  

§ IGF (fator de crescimento semelhante a  Insulina)  

§ PDEGF (fator de crescimento de epitelial derivado de plaquetas)

§ PDAF (Fator Angiogênico derivado de plaquetas)  

§ Atração e concentração alta de leucócitos (neutrófilos, eosinófilos)

§ Atração e concentração alta de macrófagos e outras celulas de fagocitose, para o debridamento biológico.  

§ Histamina, Serotonina, ADP, Thromboxano A2, e outros agentes vasoativos de quimiotaxia.  

§ Concentração de plaqueta alta e concentração de fibrinogênio nativa para hemostase.    

Fatores de crescimento que  participam da Reparação Tecidual  

1 - Fator de Crescimento Epitelial

53-amino cadeia ácida de polipeptidio liberado durante degranulation de plaqueta  

Estimula a  reepitelização, angiogenesis, e atividade da colagenase  

2. Fibroblast Crescimento Fator 

Estimula angiogenesis  

Estimula proliferação das celulas  endoteliais  

Estimula síntese de colágeno  

Estimula contração da ferida  

Estimula síntese de matriz  

Estimula epitelização  

Produz fator  de crescimento dos queratinocitos

3. Fator de Crescimento  derivado de Plaqueta 

 Produzido pelos grânulos  alfa da plaqueta  

 Activa TGF-b  

 Estimula neutrófilos e macrófagos  

 Estimula quimiotaxia  

 Estimula mitogenesis de fibroblastos e células de músculo liso  

 Estimula síntese de colágeno e atividade de colagenase  

 Estimula angiogenesis  

4. Fator de Crescimento transformador - Beta 

 

 Encontrado nos grânulos de alfa da plaqueta   Estimula monócitos para secretar FGF, PDGF, Fator de Necrose de Tumor - Alfa (TNF-a), e Interleucina-1  

 Estimula quimiotaxia de fibroblastos e proliferação  

 Estimulator Potente de síntese de colágeno  

5. Fator de Crescimento transformador - Alfa 

Variante do  Fator de  Crescimento Epitelial   

 Produzido por plaquetas ativadas, macrofagos, e queratinocitos  

 Estimula células mesenquimais, epiteliais, e crescimento de células  endoteliais  

6. Interleucina - 1 

 Estimula proliferação de limfócitos  

 Influencia a  atividade da colagenase   

   Reparação Tecidual  

   Tipos de reparação tecidual:  

Reparação por primeira intensão ou Primária - Acontece quando uma ferida já está fechada dentro de alguns horas após sua criação. Extremidades da ferida são cirurgicamente  ou mecanicamente aproximadas, e o metabolismo do colágeno provê força a longo prazo.

Reparação por segunda intensão ou Secundária - Acontece quando uma ferida mal delineada  permanece aberta e perca a proteção contra a  infecção da ferida. Isto exige uma maior formação de colágeno e uma maior dificuldade da epitelização.

Fases De Cura de Ferida:   

Coagulação

  

As plaquetas são as responsáveis pela hemostasia essencial.

Os  grânulos alfa  das plaquetas produzem fatores de crescimento  (PDGF, TGF-b, Plaqueta fator IV), que iniciam a  cascata curativa da ferida  atraindo e ativando fibroblastos, células  endoteliais, e macrófagos.  

Corpos densos das plaquetas armazenam aminas  vasoativas (serotonina) as quais aumentam a permeabilidade vascular.  

A Fibrina que deriva de fator  (Fibrinogênio), é essencial para a cura  porque provê a matriz na qual celas podem migrar.  

Inflamação  Aguda

 

 Complementa a  ativação  

Infiltração da ferida por granulócitos (24-48 horas do dano). Isto acontece por quimiotaxia pelo lançamento de mensageiros químicos de plaquetas. A função principal de granulócitos é remover bactérias e células mortas da ferida.  

Inflamação Crônica

 

Aparecimento de monócitos - macrófagos na ferida (48-72 horas de dano). Esta célula é um fagócito e é o produtor primário de fatores de  crescimento responsáveis pela proliferação de matriz de extracelular, músculo liso, e celas de endoteliais que resultam em angiogenesis. Estas células aparecem por quimiotaxia através da atração de fatores  como complementos, IgG , colágeno, citocinas, fatores IV de plaquetas, e fatores  de crescimento de plaquetas (PDGF & TGF-b).  

Aparecimento de  linfócitos.  

Migração de Fibroblastos e Síntese de colágeno

 

Estimulação através de fatores de crescimento.  

Migração de células  mesenquimais na ferida.  

Síntese de  Colágeno . Colágeno provê força e integridade para todos os tecidos.  

§ Colágeno Tipo I - componente estrutural de ossos, tecido mole , e tendões  

§ Colágeno Tipo II - componente estrutural da cartilagem  

§ Colágeno Tipo III -  em associação com Tipo I  

§ Colágeno Tipo IV - componente estrutural de membrana  

§ Colágeno Tipo V - na córnea.

Angiogenese

  

Formação de vasos sanguíneos novos. Este processo é iniciado por TGF-b e outro fator de crescimento  e é contínuo ao longo das  fases curativas.  

Epitelização

 

Formação de  epitélio diferenciado que provê uma barreira entre ambientes internos e externos.  

Remodelação

 

Síntese de colágeno contínua e desarranjada.  Remodelando a matriz fibroblastos, granulocitos, e macrofagos produzem metaloproteinases  que são necessárias  para a degradação do colágeno.  

Inibidores de Metaloproteinases são produzidos por TGF-b que termina por estabilizar a cicatriz. 

 

 

 

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